一、副作用

孕激素(孕酮)

1、孕激素激增或者减少会影响体内醛固酮水平(呈负相关关系),孕酮戒断之后可能发生瞬时水钠平衡失调[9]

2、乳腺发育以及乳腺导管发育,但是刺激程度不及雌激素[3][4][5]

3、可能发生包括腹部绞痛,背痛,乳房压痛,便秘,恶心,头晕,浮肿,阴道出血,低血压,疲劳,烦躁不安,抑郁和易怒等副作用[11][12]

4、孕激素参与到乳腺癌病理的过程中[6]

5、孕激素可以增加脑内5-羟色胺以及其受体活性,5-羟色胺和成瘾有高度联系。例如:尼古丁(香烟)有极强5-羟色胺活性[7]

6、部分研究表明女性的孕激素含量和同性恋倾向挂钩。暂时不清楚这一作用机制在生理男性身体的表现[1]

7、相对于单独雌激素,雌孕联合疗法可能会增加血栓概率(相对于雌激素单药)。但是经皮雌激素口服孕激素不会增加血栓风险[10]

8孕激素增高有时和牙龈发炎有关,会增加发炎风险[8]

9、运动员服用含有孕激素的避孕药可能会被认为是违规用药[2]

10、部分孕激素前药(前体)会破坏脑垂体HPG轴体,该轴体主管男性生育能力。雌激素对这个轴体的损害属于不可逆转的,会对男性睾酮以及精子的生成产生永久的不可逆转的不良后果。


合成孕激素(醋酸环丙孕酮

1、男性性功能障碍、不育[13]

2、乳房压痛、增大和男性乳房发育症[13]

3、情感的变化,如疲劳和沮丧[13]

4、维生素B12缺乏症,体内糖皮质激素稍显升高[13]

5、肝酶升高(例如:ALT、AST升高)[13]

6、大剂量服药后突然停药,会出现肾上腺功能暂时性不全等戒断反应

7、大剂量服药会导致体重增加[14][15]

8、头痛、疲倦
9、男性性欲减退、勃qi功能障碍、精量减少、可逆地抑制精子生成[13][14][15]

10、极为罕见发生良性和恶性肝肿瘤、骨质疏松症、血栓栓塞事件、心动过速、溢乳、睡眠障碍[13][14][15]


二、药理

孕激素(孕酮)

1、孕酮与血液蛋白质结合百分比为98-99%,其中80%被血清血蛋白结合、18%被皮质醇结合球蛋白(CBG)结合、1%被性激素结合球蛋白结合,并以1-2%的游离态存在[16][17]

2、孕酮的主要代谢途径是分别被5α-还原酶、5β-还原酶还原成二氢5α-二氢孕酮和5β-二氢孕酮。随后通过3α-羟基类固醇脱氢酶和3β-羟基类固醇脱氢酶将这些代谢物进一步还原为四氢化的代谢物。随后, 20α-羟基类固醇脱氢酶和 20β-羟基类固醇脱氢酶还原这些代谢物以形成相应的六氢化孕烯二醇(总共8种不同的异构体)再经由肝脏输送到血液[18--22]

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3、相对较少的孕酮分别通过17α-羟化酶(CYP17A1)和21-羟化酶(CYP21A2)羟化为17α-羟孕酮和11-脱氧皮质酮(21-羟孕酮);孕烯醇(孕三醇)在17α-羟化反应中形成[12][23][24]

4、在哺乳动物中,孕酮是从孕烯醇酮合成的,孕烯醇酮本身是胆固醇转化而成的;胆固醇经过两次氧化生成22 R-羟基胆固醇,然后生成20α,22 R-二羟基胆固醇。然后将该邻位二醇进一步氧化,失去侧链,从位置C22开始,生成孕烯醇酮。该反应被细胞色素 P450scc催化。孕烯醇酮到孕酮的转化分两个步骤进行;首先,3β- 羟基被氧化为酮基、其次,双键通过酮/ 烯醇 互变异构反应从C5移至C4 。该反应由3β-羟基类固醇脱氢酶与δ5-4-异构酶催化而成的[25]

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5、女性每天从卵巢中分泌约30 mg的孕酮、肾上腺每天分泌约1 mg的孕酮[26]


合成孕激素(醋酸环丙孕酮)


1、由于CPA(醋酸环丙孕酮对于这些类固醇受体的亲和力,就效能而言CPA被认为是一种强效孕激素[12][27][28]、中效抗雄激素以及弱糖皮质激素[13];以及由于CPA对于这些类固醇激素受体的亲和力所带来的附带影响,它(CPA)还有弱的类固醇生成抑制剂活性,和对孕烷X受体的激活活性。它没有雌激素或抗盐皮质激素活性[29--31]

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2、但是它没有雌激素或抗盐皮质激素活性。CPA具有极高的生物利用度:68%-100%,在血清血蛋白结合度方面与白蛋白高度结合,且排他性(靶向性)结合。通过羟基化和结合在肝脏中代谢,具有15β-羟基环丙孕酮乙酸酯(15β-OH-CPA)单一主要活性代谢产物其代谢物15β-OH-CPA(主要);环丙孕酮、乙酸(次要))[12][32][33]

3、CPA具有很长的消除半衰期:2〜4天;无论何种给药途径,主要在粪便中检测到其代谢物,而尿液较少(粪便:70%,尿液:30%)[12][32][33][34]


以上内容引用自以下论文的部分摘要

Archives of sexual behaviour[1]

There are nine different kinds of hormones in the contraceptive pill some of which have subtle masculinising 'effects Why ?And should we be concerned ?[2]

《Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology 》[3]

《Amphiregulin mediates progesterone-induced mammary ductal development during puberty》[4]

《GPER mediates estrogen-induced signaling and proliferation in human breast epithelial cells and normal and malignant breast》[5]

《Progesterone--promoter or inhibitor of breast cancer》[6]

Role of progesterone in nicotine addiction: evidence from initiation to relapse[7]

Hormones and Oral Health[8]

《The metabolic effects of progesterone in man》,The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism[9]

《Menopausal hormone therapy: a better and safer future》、《Progestogens and venous thromboembolism in menopausal women: an updated oral versus transdermal estrogen meta-analysis》[10]

Progesterone: review of safety for clinical studies[11]

Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration[12]

《Antiandrogens: Clinical Aspects》[13]

《Antiandrogen treatment of polycystic ovary syndrome》[14]

《Clinical efficacy and safety of cyproterone acetate in severe hirsutism: results of a multicentered Canadian study》[15]

Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility》[16]

《Clinical Chemistry》[17]

《Progesterone metabolism in the pineal, brain stem, thalamus and corpus callosum of the female rat》[18]

《Reproduction in Domestic Animals》[19]

《progestins are not created equal》[20]

《Knobil and Neill's Physiology of Reproduction》[21]

《Amenorrhea: A Case-Based, Clinical Guide》[22]

《Integrative Therapies for Depression: Redefining Models for Assessment, Treatment and Prevention》[23]

《Reproductive Biology of the Great Apes: Comparative and Biomedical Perspectives》[24]

《Medicinal natural products: a biosynthetic approach》[25]

《Foye's Principles of Medicinal Chemistry》[26]

《Drug Management of Prostate Cancer》[27]

《Glucocorticoid receptor antagonism by cyproterone acetate and RU486》[28]

《Inhibition of rat testicular 17 alpha-hydroxylase and 17,20-lyase activities by anti-androgens (flutamide, hydroxyflutamide, RU23908, cyproterone acetate) in vitro》[29]

《Evaluation of Drug Candidates for Preclinical Development: Pharmacokinetics, Metabolism, Pharmaceutics, and Toxicology》[30]

《The human orphan nuclear receptor PXR is activated by compounds that regulate CYP3A4 gene expression and cause drug interactions》[31]

《AAPL Newsletter》[32]

《Classification and pharmacology of progestins》[33]

《Molecular Therapies of Cancer》[34]

合成、半合成孕激素副作用包含孕激素副作用本身

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