一、血栓是怎么形成的

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1、心、血管内膜损伤
  ⑴内膜受到损伤时,内皮细胞发生变性、坏死脱落,内皮下的胶原纤维裸露,从而激活内源性凝血系统的Ⅻ因子,内源性凝血系统被激活
  ⑵损伤的内膜可以释放组织凝血因子,激活外源性凝血系统。
  ⑶受损伤的内膜变粗糙,使血小板易于聚集,主要黏附于裸露的胶原纤维上
2、血流改变
  血流变慢和血流产生漩涡等
3、血液性质改变
  主要是指血液凝固性增高,见于血小板和凝血因子增多。如在严重创伤、产后及大手术后

以上这些血栓形成的先决条件大多数都和凝血机制脱不开关系,解决凝血机制的问题也就可以解决大部分血栓的根结。那么什么是凝血机制


二、凝血机制


Xa因子是凝血因子-X的激活形式,即众所周知的Stuart-Prower因子。X因子是一种酶----一种丝氨酸内肽酶;在凝血体系进程的多个阶段发挥关键作用。X因子在肝脏中合成
有一个新的细胞抗凝模型似乎更充分地解释了凝血的步骤,该模型分为三个阶段:
TF承载细胞凝血起始阶段
TF承载细胞凝血酶促凝血信号放大阶段
血小板表面凝血酶生成阶段
因子Xa在这三个阶段中都起着关键作用

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在第1阶段,VII因子与细胞表面的跨膜蛋白TF结合并转化为VIIa因子。其结果是一个VIIa因子/TF复合物,它催化X因子和IX因子的激活。在TF细胞表面形成的Xa因子与Va因子相互作用形成凝血酶原复合物,在TF细胞表面产生少量凝血酶

在第2阶段,即扩增阶段,如果已经产生足够的凝血酶,那么血小板和血小板相关辅助因子就会激活。
在第3阶段,凝血酶生成,XIa因子激活活化血小板表面的游离IX因子。激活IXa因子与VIIIa因子形成“tenase”复合物。这种“tenase”复合物激活更多的X因子,进而与Va因子形成新的凝血酶原复合物。Xa因子是凝血酶原复合物的主要成分,它转化大量初始凝血酶,即“凝血酶爆发”。Xa因子的每个分子都能产生1000个凝血酶分子。凝血酶的大量爆发导致纤维蛋白聚合形成血栓
Xa因子还在与凝血不直接相关的其他生物学过程中起作用,例如:伤口愈合、组织重建、炎症、血管生成和动脉粥样硬化


三、抗凝剂

直接作用口服抗凝剂(DOACs)于2008年及之后推出。目前市场上有五种DOACs:达比加群、利伐沙班、阿皮沙班、依多沙班和倍他滨

华法林(Coumadin)在医学范围内被广泛的用作抗凝剂。其抗凝作用至少需要48到72小时才能发挥。如果需要立即起效,必须同时给予肝素。这些抗凝剂用于治疗深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)和预防心房颤动(AF)和机械人工心脏瓣膜患者的栓塞。其他的抗凝剂有阿昔洛尔、苯丙考蒙、阿托门汀和苯靛酮[1]其他香豆素类化合物,例如:brodifacoum和difenacoum(联苯杀鼠萘)用作灭鼠剂,但不用于医药

肝素是世界上应用最广泛的静脉临床抗凝剂。肝素是一种天然的糖胺聚糖。肝素有三大类:普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)和超低分子肝素(ULMWH)[2]
普通肝素通常来源于猪肠和牛肺,普通肝素与抗凝血酶III(AT)的抑制酶结合,在自身与抗凝血酶III(AT)的抑制酶结合的活性之后引起构象(指分子在不同形态下的立体形状或构象的)变化。被活化(活化度上升)的AT随后使Xa因子、凝血酶和其他凝血因子失活。肝素可在体内(通过注射)提现出这种活性,也可在体外实验体现(例如医疗器械的抗凝血)例如:在静脉穿刺中,含肝素的真空采血管通常有一个绿色的盖子作为特殊标识[3][4][5]低分子量肝素(LMWH)是通过控制未分离肝素的解聚而产生的LMWH具有较高的抗Xa/抗IIa活性比,并且不需要监测APTT凝血参数,而且副作用较少[2]

另一种抗凝剂是直接凝血酶抑制剂。这类药物的现有成员包括水蛭素、lepirudin(来匹卢定)和bivalirudin(比伐卢定);以及单一价药物阿加托班和达比加群,口服直接凝血酶抑制剂西美加群(Exanta)在2004年9月被美国食品和药物管理局(FDA)拒绝批准认可,并在2006年2月因严重肝损伤和心脏病发作的报告而完全退出市场。2010年11月,达比加群被FDA批准用于治疗心房颤动[6][7][8]

利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班等药物通过直接抑制因子Xa发挥作用(与肝素和磺达肝癸钠不同,后者通过抗凝血酶激活起作用)。还有来自Portola Pharmaceuticals的贝曲沙班以及Astellas的达雷沙班(YM150),以及最近来自武田的塔勒沙班(TAK-442)和辉瑞公司的埃里巴沙班(PD0348292)。但贝曲沙班具有重要意义,因为它是FDA批准用于急性医学疾病患者的唯一口服Xa因子抑制剂。达雷沙班的研发于2011年9月停止:在双重抗血小板治疗(DAPT)之外预防心肌梗死复发的试验中,该药没有显示出有效性,出血风险增加了约300%。2011年5月,在II期研究的阴性结果后,因受试者出现急性冠脉综合征停止了对来他沙班的开发。[9][10][11]


以上内容引用自

[1]Efird LE, Chasler J, Alexander GC, McGuire M (Jun 21, 2016). "Prescribing Patterns of Novel Anticoagulants Within a Statewide Multispecialty Practice". American Journal of Pharmacy Benefits. 8 (3): 97–102.

[2]Onishi A, St Ange K, Dordick JS, Linhardt RJ (June 2016). "Heparin and anticoagulation". Frontiers in Bioscience. 21 (7): 1372–92. doi:10.2741/4462. PMID 27100512.

[3]"Antithrombin III for critically ill patients: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis"
[4]"Preparation, separation, and conformational analysis of differentially sulfated heparin octasaccharide isomers using ion mobility mass spectrometry"
[5]Casu B, Naggi A, Torri G (February 2015). "Re-visiting the structure of heparin". Carbohydrate Research. 403: 60–8. doi:10.1016/j.carres.2014.06.02

[6]"Exanta (ximelagatran) Study report summaries"
[7]"Exanta". Ask Dr. Stephan Moll. The Thrombophilia Awareness Project. Archived from the original on 25 May 2011.
[8]Di Nisio M, Middeldorp S, Büller HR (September 2005). "Direct thrombin inhibitors" (PDF). The New England Journal of Medicine. 353 (10): 1028–40. doi:10.1056/NEJMra044440. PMID 16148288.

[9]Dwyer J, Walsh C (May 2013). "First Time European Approval for Xarelto in ACS". Decision Resources. Archived from the original on 2014-07-19.
[10]"RUBY-1: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the safety and tolerability of the novel oral factor Xa inhibitor darexaban (YM150) following acute coronary syndrome"
[11]Lekura J, Kalus JS (August 2018). "Overview of betrixaban and its role in clinical practice". American Journal of Health-System Pharmacy. 75 (15): 1095–1102. doi:10.2146/ajhp170785.

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