一、什么是口腔(舌下)给药

口腔黏膜给药是一种替代全身给药的方法,与注射和肠内给药相比具有许多优点。由于口腔粘膜血管密集度高,通过口腔粘膜吸收的药物直接进入全身循环,绕过胃肠道以及肝首过。对于某些药物,这种给药的方式起效反而更快因此常用于急救。然而,由于口腔粘膜的特性和药物的物理化学性质,并非所有药物都能通过口腔粘膜给药


二、舌下雌二醇给药对女性的影响

在女性测试中,舌下单次含服4mg的雌二醇最高水平为1759±704pg/mL(634--2840pg/mL)。在血压正常和高血压绝经后女性的混合组中使用相同剂量和方案的重复研究测量了整个混合组的雌二醇水平:2227±1180pg/mL。发现血压正常和高血压组之间的雌二醇水平有显著差异,分别为1790±869pg/mL和2664±1490pg/mL[1][2][3]

舌下含服雌二醇可导致绝经后妇女左心室舒张功能的急性(致病性)改变,与年龄相关的左心室舒张模式得到改善,这些有益的改变在高血压患者中比正常血压妇女更为明显[4]

血管配图.jpg

研究人员研究舌下含服4mg雌二醇对血液动力学突然变化的作用时,得出舌下含服雌二醇与血流动力学突然改变有关,主要是在运动休息时,时有运动后[5]

该研究综述了雌激素舌下给药的总结;这是一种无创、简单的给药途径,这种效果与快速吸收和快速的心血管反应有关。服用1--2mg的舌下雌二醇可改善冠心病女性的缺血和运动表现,并因血管舒张而增加主动脉和肱动脉的血流。但较大剂量(4mg)可导致心肌收缩力和主动脉血流降低,血压略有下降[6]

在临床研究中,对患有心血管疾病的更年期女性短期服用雌激素,证实可形成冠状动脉和外周血管舒张、降低血管阻力与改善内皮功能[7]

在绝经后合并冠心病的妇女中,单次含服2mg的17β-雌二醇后,没有发现运动能力、运动诱发的急性缺血或血浆内皮素-1(endothelin-1)水平的影响[8]

在慢性稳定型冠状动脉疾病患者中,急性肠外雌激素治疗不增加总运动时间,也不改变心电图起始时间,这些发现对比了雌激素对女性的有利影响,并表明雌激素对急性心血管作用的性别特异性[9]

心脏配图.jpg

雌激素对男性心脏影响的研究结论[10]

1)雌激素对男性心血管系统的作用可能与女性相似

2)内源性雌激素在男性心血管健康中起重要作用

3)心血管风险的性别差异可能与男女之间循环雌激素水平的不同有关

与此相反的是,对女性进行的随机安慰剂对照试验的临床数据相对缺乏

可以发现虽然雌激素对女性的影响和对男性的影响虽然有别但是却不是完全不同,意味着需要更加复杂的

判断来辨明雌二醇对生理男性的心脏的好处,但可知的也有虽然舌下含服没有确定对生理男性心脏病有益处,但可以看到也同样没有任何好处


三、舌下含服雌二醇的药效学
口服雌二醇(E2)的肝首过效应导致血液中雌酮和雌激素结合物以及肝脏中雌二醇的水平升高,口服雌二醇(E2)中高水平的雌酮(E1)和雌激素结合物引起了这些代谢物的药效学问题。与雌二醇(E2)相比,雌酮(E1)的活性非常低。据报道,雌酮(E1)对人雌激素受体的亲和力及其雌激素活性大约是雌二醇(E2)的3%到4%。此外,与雌二醇(E2)和雌三醇(E3)不同,雌酮(E1)不会在靶组织中积聚。因为雌酮(E1)可以转化为雌二醇(E2),所以它在体内的大部分活性只体现在“可转化为雌二醇(E2)”这个性质上[11][12][13]

雌二醇的口服含服.png

舌下给药的雌二醇半衰期很短,雌二醇水平迅速下降。然而,与口服给药相比,口服给药的雌二醇水平稳定时间相对舌下含服更长。这是由于在“肝首过”的过程中口服雌二醇会可逆地产生具有长半衰期的激素“惰性”的“结合雌激素池”,它可以抵抗代谢是一种持久的“贮存器”,可以持续地将“结合雌激素池”内的结合雌激素再转化回为雌二醇。舌下:口服雌激素比为10:1而舌下:口服雌激素的绝对生物利用度比为5:1[13][14]

意味着虽然雌激素含服相比于口服雌激素拥有更高的雌激素(雌二醇)峰值,但是这种峰值是一过性的,体现在含服雌激素没有“结合雌激素池”的存在,因此造成了含服雌激素的代谢之快,而口服雌激素由于肝首过效应产生了“雌激素池”


以上内容引用自

Pines A, Fisman EZ, Drory Y, Shapira I, Averbuch M, Eckstein N, Motro M, Levo Y, Ayalon D (1998). "The effects of sublingual estradiol on left ventricular function at rest and exercise in postmenopausal women: an echocardiographic assessment". Menopause. 5 (2): 79–85.[1]
Fisman EZ, Tenenbaum A, Shapira I, Motro M, Pines A (October 1999). "The acute effects of sublingual estradiol on left ventricular diastolic function in normotensive and hypertensive postmenopausal women". Maturitas. 33 (2): 145–52. doi:10.1016/S0378-5122(99)00051-1. PMID 10597879.[2]
Kuhl H (2000). "Pharmacology of estradiol and estriol". Menopause Review. Société Européenne de Ménopause. 5: 23–44. ISSN 1272-9868. OCLC 473540298.[3]

The Acute Effects of Sublingual Estradiol on Left Ventricular Diastolic Function in Normotensive and Hypertensive Postmenopausal Women[4]

The Effects of Sublingual Estradiol on Left Ventricular Function at Rest and Exercise in Postmenopausal Women: An Echocardiographic Assessment[5]

The Acute Effects of Sublingual 17beta-estradiol on the Cardiovascular System[6]

Oral Mucosal Drug Delivery: Clinical Pharmacokinetics and Therapeutic Applications[7]

Does Sublingual 17 Beta-Oestradiol Have Any Effects on Exercise Capacity and Myocardial Ischaemia in Post-Menopausal Women With Stable Coronary Artery Disease?[8]

Acute Administration of Conjugated Equine Oestrogen Does Not Improve Exercise-Induced Myocardial Ischaemia in Men With Coronary Artery Disease[9]

Cardiovascular Actions of Estrogens in Men[10]

Escande A, Pillon A, Servant N, Cravedi JP, Larrea F, Muhn P, Nicolas JC, Cavaillès V, Balaguer P (2006). "Evaluation of ligand selectivity using reporter cell lines stably expressing estrogen receptor alpha or beta". Biochem. Pharmacol. 71 (10): 1459–69. doi:10.1016/j.bcp.2006.02.002. PMID 16554039.[11]
"Estrogen: physiology, pharmacology, and formulations for replacement therapy"[12]
"Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration"[13]

Estrogens and Antiestrogens II: Pharmacology and Clinical Application of Estrogens and Antiestrogen[14]

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