生理男性无论以何种方式摄入雌激素,都会对下丘脑-垂体-促性腺轴(HPG轴)产生影响。影响其促性腺激素的分泌,部分摄入方式可以一定程度上的抑制促黄体素,进而对睾酮分泌产生影响,但这种影响并不能影响5α还原酶(III型)以及雄激素受体(AR

该研究选取了十名健康男性,年龄在18-40岁,他们的BMI24.8±2.82kg/m²,排除了吸烟、垂体功能障碍、血栓等既往病史;体内促黄体激素、睾酮、雌激素、卵泡刺激素在体检时均在正常水平之内

该研究控制了受试者体内芳香化酶的变量(通过来曲唑抑制芳香化酶)分别给与2550100微克的雌激素与恒定的2.5mg的来曲唑;观察对受试者的影响,在服用2.5mg的来曲唑之后受试者的体内雌激素水平下降56%,研究同样表明在本研究给定的雌激素摄入水平与受试者雌二醇水平情况下,其SHBG水平并没有显著的变化。

在服用2.5mg的来曲唑之后受试者的促性腺激素和睾酮部分出现了轻度升高,论文认为相应治疗导致的雌激素水平降低会影响促性腺激素和睾酮的升高这一观点是不完全、不全面的。

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而在雌激素维持在25微克到完全中断雌激素供应的时候受试者的睾酮水平明显的高于基线水平,而这种现象被解释为男性下丘脑-垂体-促性腺轴(HPG轴)的波动敏感性在雌激素水平较低的时候。且这项研究中可以表明雌二醇与睾酮、促黄体素、卵泡刺激素呈非线性关系,意味着雌二醇与这三种激素既不是完全成正比也不是完全成反比。在当对数转换之后,“来曲唑-雌二醇”疗法和这三种激素水平呈线性关系。

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图2,10例男性受试者血液雌二醇浓度与促黄体素水平的关系。白色方框,来曲唑和不同剂量雌二醇治疗下相对应的激素水平;黑色方框,基线激素水平。来曲唑使用期间雌二醇水平与促黄体素水平(白色方框)关系的Pearson相关系数为-0.87(P[偏差率]<0.001)

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图4,10例男性受试者血液雌二醇浓度与睾酮水平的关系。白色方框,来曲唑和不同剂量雌二醇治疗下相对应的激素水平;黑色方框,基线激素水平。来曲唑使用期间雌二醇水平与睾酮水平(白色方框)关系的Pearson相关系数为-0.80(P[偏差率]<0.001)

在这项研究中,如果在“来曲唑-雌二醇”疗法中,把雌激素水平重新调回到受试者原本自身的水平之后,促性腺激素和睾酮可以正常化。但在完全停掉雌激素保留来曲唑的时候体内促性腺激素和睾酮部分出现了轻度升高现象,表明其下丘脑-垂体-促性腺轴(HPG轴)的损坏,两名受试者的卵泡刺激素在雌二醇替代治疗之后并没有回到正常水平,这种现象被归咎为两名受试者的精子损害有关。

也可以得出结论:部分情况下,如果雌激素低于其自身水平,男性体内促性腺激素和睾酮会一档程度上出现轻度升高

男性下丘脑-垂体-促性腺轴(HPG轴)对循环雌激素(体内雌激素)水平极为敏感,越来越高的雌激素水平对促性腺激素和睾酮的影响的增加在一定的阈值之后就会越来越小,但对促性腺激素和睾酮的影响并不会因此变低,只是趋于平缓。

正常生理男性体内10%-20%的雌二醇是由睾丸分泌的,剩下的80%左右都是芳香化酶芳香环构化睾酮以及其他雄激素产生的雌二醇或者是雌酮。该论文认为通过激素替代疗法以及芳香化酶抑制可以比较出大脑芳构化程度,通过比较促黄体素、睾酮回落到正常水平所需的雌激素水平和睾酮在无芳香化酶抑制的基线雌激素水平。在(成年)雄激素受体不敏感受试者中,雌激素水平正常反而会引起促性腺激素水平升高和睾酮升高,这被这项研究归咎为被雄激素受体(AR)的介导左右

这项研究虽然并没有完全为MTF量身打造,但论文说明了一定程度上,雌激素在不低于自身水平且高于自身水平时对于促性腺激素和睾酮是有不同程度的抑制作用(影响)的,但这种抑制绝不等于且完全不等于对促性腺激素和睾酮的灭杀或者是完全的抑制。雌激素与促性腺激素和睾酮是呈非线性关系的而非线性关系,而这一点是尤为重要的。

以上内容摘录自《In Men, Peripheral Estradiol Levels Directly Reflect the Action of Estrogens at the Hypothalamo-Pituitary Level to Inhibit Gonadotropin Secretion》


从上面的这篇论文似乎可以得出雌激素和雄激素是有负反馈调节作用的,意味着一定程度上会轻微抑制雄激素。但这是否就意味着,MTF们采用的HRT疗法背后涉及的生理运作就仅限如此了呢,下面一篇由美国的医院与科学家共同写成的论文似乎可以一定程度上的填补上这个空白


Gonadotropin and Testosterone Measurements after Estrogen Administration to Adult Men, Prepubertal and Pubertal Boys, and Men with Hypogonadotropism: Evidence for Maturation of Positive Feedback in the Male 

所有受试者的基础雌激素水平均低于60 pg/ml,在服用(注射)雌激素之前、期间和之后,每12-24小时采集一次青春期前、早期和中期受试者的血样,并获得每个受试者或其父母的知情同意
七名成年男性(20-22岁)和一名睾丸消失综合征成年男性每人每天肌肉注射5次雌二醇,标准为15μg/kg注射之前、期间和之后每12-24小时取一次(见表一)
九个年龄在7到18岁的男生,且无伴随身高矮小、性早熟、或性晚熟。九个男生中的七个五次注射剂量为10~15μg/kg的E2。剩下两个青春期前的每天接受5次注射,注射剂量为1~3μg/kg。
两名男性,年龄分别为20岁和23岁,患有低促性腺激素症也被给予5天的雌二醇注射方案,剂量为15μg/kg/24h

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图一和表一显示了七名正常男性中有四名表现出正反馈的结果。在E2水平升高的情况下,促性腺激素和睾酮迅速被抑制。雌激素疗程开始后5-7天,在E2升高的情况下,LH从最低点(3.5±0.9(SEM)mIu)开始从显著升高(P<0.01)到基线(正常男性水平)(10.0±1.8mIu)。由于雌激素剂量的消除显著减少了女性[1]和男性[2]的促性腺激素释放的循环模式,因此平均三倍的升高可以被视为正反馈的一个例子最近提出的数据表明,雌激素可能刺激男性内源性黄体生成素释放因子(LRF)的分泌

图一.png

研究后期的雌激素水平的降低可能与LH的升高无关,因为LH的抑制在峰值后再次出现。雌激素水平在最高最低点与女性月经相似(表一),峰值范围为268-577pg/ml。这些水平与正常女性月经周期卵泡晚期的雌激素测定结果相当。研究后期雌激素水平的降低可能不起作用在LH升高时,由于抑制在峰值后再次出现。FSH在所有四个个体中均降低,但随后的升高仅为轻微。睾酮水平的上升和下降发生在LH紊乱后的24小时内
8名促性腺激素(Gn)水平正常或升高的男性中只有5名反应LH升高、E2升高

9名青春期前、早期或中期的男孩在服用类固醇(代指雌二醇)后均未表现出这种作用。另外,两名性腺功能减退的患者仅表现出对FSH和LH的抑制,这一反应与年轻(男孩)受试者相似。后者要么与低促性腺激素性性腺机能减退症中的特定下丘脑异常有关,要么与正常青春期发育过程的成熟停滞有关[3]

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8名成年男性中有5名出现刺激性LH反应,而9名青春期前、早期或中期的男孩没有出现刺激性LH反应,这一显著性(P<0.01)表明,成年男性和未成年男性对外源性雌激素的反应不同。
这种差异可能是由于男性的性成熟节点与女性的性成熟节点正反馈和随后的排卵现象相似[4]

正反馈现象的成熟方面是存在于下丘脑或垂体,还是同时存在于这两个部位还没有定论。青春期的开始与暴露于外源性LRF(LH释放因子)后LH释放增加有关,因为即使是青春期前的孩子也对外源性LRF(LH释放因子)的刺激有反应[5]

图五.png

六个青春期早期或中期的男孩中没有一个有雌激素产生LH升高的反应。这一事实表明,垂体对内源性LRF(LH释放因子)的反应有限并不是年轻受试者雌激素治疗后LH升高缺失的原因。因此,正反馈调节成熟的下丘脑位点是可能的。男性正反馈调节的潜力与柠檬酸疏经酚[6]刺激性促性腺激素反应的关系尚不清楚。成年男性的疏经酚反应性在未成年男孩中似乎是在青春期晚期的事件涉及垂体和下丘脑的过程


图6.png

笔者自己的看法

上一篇论文的实验是在一个受试者身上多次给与雌二醇,但没有线性的时间线来监控受试者在多日多次给与雌激素时的血清各性激素的水平,但不可否认的是雌激素对于男性促性腺激素有负反馈调节的存在

这篇论文通过线性的时间线来监控受试者在多日多次给与雌激素时的血清各性激素的水平,弥补了上一论文的空缺

提出了如果长时间给与雌激素会发生促黄体生成素(LH)的升高,并且指出这可能是由于LRF(促黄体生成素激活因子)介导所致的

如果把两份论文的结果综合看,并例比到服用激素的MTF身上的话,会提出很多新的问题,例如:雌激素在未成年服用激素的MTF的生理反应和成年服用激素的MTF的生理反应是否不一样、这种不一样会造成什么、雌激素负反馈调节促性腺激素在长期服用雌激素的MTF身上到底成立与否......

第二篇由论文可知青春期前、青春期中晚期、成年阶段,这三个时期每一个时期服用雌激素,生理对雌激素的反应都是不同的。目前没有研究监控了长期(一年及以上)服用雌激素的MTF的LRF水平,也就无法判断长期来看,服用雌激素到底会带来什么意想不到的结果。

不过雌激素可能刺激LRF分泌导致LH升高进而导致睾酮的升高这一点就算作用在MTF身上也不用过于担心,如果规范服药的话,MTF服用的部分抗雄类激素会主动抑制LH的分泌。而对于想要单靠雌激素进行负反馈调节的MTF则可能会出现雄激素紊乱的后果。

部分青春期中期晚期,甚至早期服用雌激素的MTF,如果一直服用到成年之后。这种刺激LRF的方式将会以何种方式存在。这种贯穿青春期和成年阶段的服药方式到底会对LRF以及LH和睾酮有何种影响,目前的研究也没有表明。

众所周知,进行HRT的MTF们的生殖系统都会受到一定程度上的不可逆抓的损伤,其中最重要的其中一点就体现在垂体那边,即HPG轴。如果这种轴体损坏了,可能上文中提到的雌激素刺激LRF导致睾酮变化的逻辑通路就不成立了,因为LRF刺激的LH可能已经微乎其微,亦或者是LRF已经无法刺激HPG轴,并使其分泌出LH了

本文后段只是在假设长期服用雌激素仍然会导致LRF分泌增多的前提下,如果这一理论的确存在,那么会对长期服用雌激素的MTF产生很大的影响


以上关于Gonadotropin and Testosterone Measurements after Estrogen Administration to Adult Men, Prepubertal and Pubertal Boys, and Men with Hypogonadotropism: Evidence for Maturation of Positive Feedback in the Male 》的论文分析的引用来源为

[1]Yen, S. S. C., Tsai, C. C., Vandenberg, G., and Rebar, R.: Gonadotropin dynamics in patients with gonadal dysgenesis: A model for the study of gonadotropin regulation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 35: 897 (1972)

[2] San ten, R. J .: Is aromatization of testosterone to estradiol required for LH suppression in men? J. Clin. Invest. Suppl. (1975). 
[3] Santen, R. J., Leonard, J.M., Sherins, R. J., Gandy, H. M., and Paulsen, C. A.:Short- and long-term effects of clomiphene citrate in the pituitary-testicular axis. J. Clin. Endocrinol., 33: 970 (1971).

[4]Reiter, E. 0., Kulin, H. E., and Ham wood, S. M .: The absence of positive feedback between estrogen and luteinizing hormone in sexually immature girls. Pediat. Res., 8: 740 (1974). 
[5]Roth, J.C., Kelch, R. P., Kaplan, S. L., and Grumbach, M. M.: FSH and LH response to luteinizing hormone-releasing factor in prepubertal and pubertal children, adult males and patients with hypogonadotropic and hypergonado-tropic hypogonadism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 35: 926 ( 1972). 

[6]Kulin. H. _E., Grumbach, M. M., and Kaplan, S. L.: Gonadal-hypo\halamic interaction in prepubertal and pubertal man: Effect of clomiphene citrate on urinary follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone and plasma testosterone. Pediat. Res., 6: 162 ( 1972).


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