现代制药工业制造的药品多种多样,用途极为广泛。有些药物会受到肝首过效应影响,有些则不会。但它们都有一个共同的特性:无论如何,都得经由各种酶完成这些药物的一生。

细胞色素P450(CytochromeP450,简称CYP450)它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。CYP在哺乳动物主要存在于微粒体和线粒体中。已发现几乎1000种CYP广泛分布于各种生物机体内,在生理上有功能意义的就有约50种,在大量的组织内,包括小肠、胰、脑、肺、肾上腺、肾、骨髓、肥大细胞、皮肤、卵巢及睾丸均发现有其他的肝细胞色素P450。而人类肝细胞色素P450酶系中至少有9种P450与药物代谢相关,而著名的CYP3A4与50%的药物的代谢都有关联

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根据它们在肝脏的表达

CYP3A约占总肝P450的30%、CYP2约占20%、CYP1A2占13%、CYP2E1占7%、CYP2A6占4%、CYP2D6占2%。

CYP450酶是临床前药物代谢研究的重要对象,涉及药物代谢的CYP450主要为CYP1、CYP2、CPY3家族中7种重要的亚型。

其中,在CYP1家族中存在CYP1A1,CYP1A2,CYP1B1共计3种亚型。

CYP2家族是CYP450酶系中最大的家族,其中CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1是其中主要的亚型

CYP3包括CYP3A3,CYP3A4,CYP3A5及CYP3A7共4种基因亚型,约占肝内CYP450总量的28.8%,是参与口服药物首过效应的重要酶系,研究主要集中在CYP3A1,CYP3A4亚型。

由此可知要了解这一个大的酶系是一件很复杂的事情,但对于跨性别群体,需要了解的只占一小部分,综合笔者对全球范围内HRT用药的筛查,和HRT药品代谢有关的CYP酶无非只有如下八种:CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP2C8、CYP1C2、CYP2C19。MTF的HRT治疗选用的激素药物大部分都由CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19代谢,而FTM的HRT治疗选用的激素药物大部分都由CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9CYP2C19代谢。

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选择HRT的跨性别者所摄入的药物有些却“相克”,那么“相克”是什么意思,A药物对代谢B药物的酶有抑制作用,进而导致B药物代谢变缓,既而导致B药物体内含量增加,导致B药物副作用增强。最著名的例子是FDA发现特非那定导致死亡的事件了

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特非那定是第二代非镇静性抗组织胺药,经26个月审评,1985年问世,很快成为受临床欢迎抗过敏药。

1986到1996年间,WHO收到17国976例抗组织胺药的ADR,几乎全为第二代所致,发生心脏毒性最多的是特非那定,因严重心律失常致死98例。息斯敏25例,氯雷他定13例,西替利嗪2例。

发生机制是代谢性DDI。特非那定为前体药物,主要由CYP3A4代谢为非索非那定,而发挥抗组织胺作用,且降低其毒性。当合并用CYP3A4抑制药物(如大环内脂类抗生素,唑类抗真菌药,H2受体阻滞剂,皮质激素以及口服避孕药等)时,可使代谢受阻,血药浓度上升,使QTc延长,最终发生Tdp(尖端扭转型)室性心动过速致死。

FDA与1998年2月将特非那定撤出市场,其他国家改为处方药限用。美国强生停产息斯敏,我国西安杨森公司将其由25mg改为3mg,既保留抗过敏作用,又最大限度降低ADR。

作为跨性别者虽然不能像专业科研人员一样熟知药物“相克表”,但至少要意识到药物间不恰当搭配会导致严重的后果,错误的搭配会调低肝脏作为“过滤器”的作用。例如:安体舒通会与戊酸雌二醇有弱相互作用[1][2][3]、橘类水果和大部分的HRT药物都有弱到中等强度的相互作用,例如增加17β-雌二醇的生物利用度[4][5]

本文中提到的“代谢性DDI”就是医学上极为重要的“药物开发中药物间相互作用(DDI试验;日文名称医薬品開発プロセスの薬物間相互作用


以上内容部分引用自

《Pregnane X receptor mediates the induction of P-glycoprotein by spironolactone in HepG2 cells》[1]

《The human orphan nuclear receptor PXR is activated by compounds that regulate CYP3A4 gene expression and cause drug interactions》[2]

《Functional interactions between P-glycoprotein and CYP3A in drug metabolism》[3]

百度百科词条---“呋喃香豆素”[4]

《Drug Metab Dispos》2005;33:644-648[5]


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