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原文作者:戸田有希

原文地址:https://zhuanlan.zhihu.com/p/26692556

转载请保留原作者信息及原文链接

今天咱们来聊一聊药娘小姐姐的用药(别拍我.....),不过首先说清楚有希不推荐药也不讲怎么吃药。想吃药自己去找医生叔叔阿姨开药啦,自己乱买乱吃的话迟早药丸哦。

      在未确认为性别认同障碍的情况下,请各位一定一定不要乱吃药。

好啦,先说说什么是内分泌吧:激素(hormone)的原意是“兴奋”、“激动”。hormone 一词来源于希腊文 hormon(意 即“压力”或“逼迫”)和 hormao(意即运动的途径或方式)。因而,最初的“激素”定义 是指在某器官生成,分泌进入血液中或进入另一器官(或器官的某部分),改变其功能和 / 或形态结构的微量化学物质。激素一般在无导管的腺体中合成,但也可由其他组织细胞产生 [1],激素的本质可以是蛋白质、小分子肽类、脂类、胺类或类固醇类化合物。 根据生物学所界定的涵义,内分泌(endocrine)是指内在性分泌(相对于外分泌腺的分泌特征而言,分泌的活性物质主要进入循环血液)或具有类似分泌特征的现象。显然,这是指激素的无导管性分泌,但事实上“内分泌”也包括了腺体的内在性非激素性物质的分泌。 内分泌学(endocrinology)由 endo(内部的)、crine(Krine, 分泌)和希腊文 logos(意即 study)组合而成。因此,内分泌学的最早研究对象是内源性分泌的高活性物质。现一般认为,内分泌学(药娘)是研究与体液性因子(激素)调节有关的一门学科。

咱先从一张图开始的说。

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人体的内分泌腺包括:

  • ①下丘脑神经内分泌细胞和垂体后叶(神经垂体);

  • ②松果体;

  • ③垂体前叶和中叶(腺垂体);

  • ④甲状腺;

  • ⑤甲状旁腺;

  • ⑥内分泌胰腺;

  • ⑦肾上腺皮质和髓 质;

  • ⑧性腺(睾丸或卵巢)。

另外,也有人将胸腺和胎盘列为内分泌腺,但它们的主要功能不是内分泌调节。


褪黑素(melatonin)是松果体分泌的最主要激素,褪黑素细胞从血中摄取色氨酸,氧化 脱羧为 5-羟色胺,再由乙酰化酶和羟基吲哚-O-甲基转移酶转换成褪黑素。除松果体外,视 网膜和红细胞亦可合成少量的褪黑素,褪黑素的合成、分泌和调节机制见第二篇第一章第九 节。松果体分泌的褪黑素由血流、脑脊液或由血流-脑脊液途径运送至下丘脑和垂体,作用 于下丘脑的GnRH细胞和垂体的结节部细胞发挥三种主要作用:

抑制下丘脑的 GnRH 分泌。如褪黑素下降,在性腺类固醇激素的参与下,GnRH 分泌增多,启动青春期的性腺发育, 但松果体肿瘤病人伴有的性早熟不是(至少主要不是)褪黑素减少所致,性早熟的病因可能与肿瘤细胞分泌异源性HCG有关;

褪黑素作用于下丘脑的SCN核,由视网膜光感传入信 、号调节激素的昼夜节律和其他节律变化,其中褪黑素被认为是这种“生物钟”活动的起搏信号。光照或使用β-受体阻滞剂可改变节律周期,使褪黑素的昼夜节律消失,而交感神经兴奋,使用左旋多巴或避光时,可明显兴奋褪黑素的分泌;

③作用于垂体,调节 LH 和 FSH(促卵泡激素(follicle-stimulating hormone, FSH,亦称为卵泡刺激素) 的分泌(抑制),但具体作用机制未明。动物实验证明,除下丘脑和垂体外,卵巢、子宫或 阴道细胞也有褪黑素的受体分布,因此,褪黑素可能对性腺靶组织也有直接作用。故可认为松果体是下丘脑-垂体-性腺轴的更高级中枢,而褪黑素是控制GnRH-LH/FSH-性腺类固醇激素的更高层调节因子。此外,褪黑素还有抗衰老、抗肿瘤和皮肤美容等作用。

机体借助神经纤维和垂体-门脉系统将下丘脑、垂体与松果体联系在一起,垂体-门脉系统除运送下丘脑释放激素和释放抑制激素抵达腺垂体外,腺垂体分泌的激素也可经该系统的血液返流,更直接更迅速地到达下丘脑,在下丘脑-垂体和松果体之间形成局部调节体系。 GnRH 可促进垂体的 FSH 和 LH 分泌。

LH (黄体化激素,Luteinizing hormone,LH)和 HCG (Human chorionic gonadotropin,人绒毛膜促性腺激素)的β亚基序列十分类似,HCG的糖基含量越多,其半衰期越长,由于 HCG 和 TSH 的α亚基相同,两者存在受体的交叉反应及受体的“串语”(cross-talk)现象,减少 HCG 上的唾液酸,其兴奋 TSH 受体的作用明显增强。 当 HCG 分泌显著增多(如绒毛膜癌、葡萄胎、多胎妊娠)时,患者可伴发 HCG 相关性甲亢(妊娠剧吐性甲亢,hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum,HHG)。单次应用 HCG 或 LH 后,睾丸间质细胞(Leydig 细胞)上的 LH 受体数目下降,常需数日后才可恢复正常, 而且间质细胞对再次使用 LH 的反应性差)失敏感反应,desensitization)。

(FSH) 作用睾丸曲细精管上皮细胞,通过 G 蛋白偶联受体-腺苷环化酶-cAMP 系统,促进 雄激素结合蛋白的合成和芳香化酶活性加快睾酮向雌二醇的转换,增加睾丸间质细胞的LH 受体数量。GnRH的阵发性分泌引起LH的脉冲性释放,分泌脉冲率为 8~14 次/h(成年男性),FSH 的分泌与 LH 类似,但脉冲振幅较小。LH分泌受下丘脑和睾酮和雌二醇的负反馈调节(小 量睾酮在脑组织和垂体内转换为雌二醇),可能有直接和间接(通过下丘脑的脉冲发生器, pules generator)两种作用方式,内源性阿片样肽也有类似作用。

男女性的雄性类固醇与雌性类固醇激素均可由性腺(睾丸或卵巢)、肾上腺皮质合成。 卵巢也可合成少量雄酮而睾丸可合成少量雌二醇。 在外周组织中,睾酮在5α还原酶作用下转换为二氢睾酮,而雌二醇在外周组织的转换仍无一致看法。最近发现,除胎盘和卵巢外,皮肤、肝脏、前列腺、睾丸、脑组织中均含有芳香化酶,均可在局部合成雌激素。这些组织中的雌激素合成主要受局部因素的调节,雌激素在局部起着旁分泌-自分泌激素作用。 睾酮和雌二醇(或者两者的比率)可直接抑制 FSH 的分泌。

所以啦人的内分泌是一个复杂的系统从大脑的垂体,下丘脑,到肾上腺再到性腺,通过多种激素反馈调节来达到目的的。因此要打破原有的平衡就必须对其中某一部分加以改变的说。hrt也就是这个目的。

我们把这个搞清楚了之后就大概知道了参与控制雄激素分泌控制的实际上也就是这些激素,那么抗雄的原理是什么呢?


首先我们还必须科普一个概念那就是甾体(steroid),甾体是由多氢菲母核的四环置换芳烃化合物。我们的雄性激素和雌性激素都是甾体。

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常见的甾体激素和它们在体内的生合成途径

既然是抗雄那我们就聊聊玩法吧第一类:主要是阻断LH和LHRH的生成,使睾丸收不到制造雄激素的型号,从上游上阻止睾酮生成;第二个就是抑制双氢睾酮的生成,阻止睾酮转化为这种更强的雄激素;第三就是阻止雄激素和雄激素受体结合。

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先说螺内酯吧,螺内酯商品名又叫安体舒通(Aldactone)。

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友情提示:

在未确认为性别认同障碍的情况下,盟请各位一定一定不要乱吃药。

结构式如此,说起螺内酯呢这玩意的合成大概在上世纪50年代就已经完成。既然是药娘化学咱们就来聊聊吧。(J. Org. Chem., 1959, 24 (6), pp 743–748)

合成一般从14-雄烯二酮 (4AD)出发,这是一种很容易获得的工业品。

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螺内酯的生成steps数比较少很容易就能获得,雄烯二酮首先被有机金属试剂加成打开碳氧双键;然后再在炔烃上引入羧酸基团;还原成烷烃之后酯化,之后沃氏氧化反应和四氯对苯醌处理之后就可以硫代乙酸,获得成品。

因此螺內酯作为一种强力拮抗细胞雄激素受体的甾体化合物,售价可以非常低廉,也是药娘小姐姐最容易入手的。

关于色普龙的呢由于工艺相对复杂的多,色普龙的价格也较为昂贵,很多药商(自己就是药娘)趁机哄抬价格,令不少小姐姐叫苦不堪。

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色普龙的生产已知有三条工艺树都要经过同一个中间体,这三种工艺目前各个工艺树的具体情况依然为工厂所保密(已知拜尔系和澳大利亚系的工艺就不同)。色普龙的来源是来自于一种植物澳洲茄(学名:Solanum laciniatum)

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这就是澳洲茄,生长于澳大利亚,制作色普龙的原料就是由它萃取的说(无数子孙的克星)

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有人会问为什么这玩意是保密的有希却有合成线路,具体的具体操作步骤 如何纯化 这些东西肯定是保密的


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到此为止一条合成路线就算完了,到这里就算完了吧

想必到了这里就超无聊了吧。

再往下走咱还可以聊聊雄胺类,雄胺类主要是拮抗 5α还原酶,阻止睾酮变为活性更强的双氢睾酮(DHT)。 常见的有度他雄胺和非那雄胺结构大同小异,咱就来说说用得最多的度他雄胺合成法吧。

2.png度他雄胺的生产反应也比较简单,从反应物1出发用高碘酸钠开环然后再合成酰胺关环这样就把A环的一个碳置换为了一个氮原子,剩下的工作就是对D环的支链进行处理。

还有一类药物就是现在研究得很火的阻断LH的抑制剂,这一类药物主要作用于GnRH受体,和真正的GnRH竞争拮抗,由于直接作用于垂体甚至连肾上腺的那一部分雄激素都可以关闭。这一块的代表是日本武田正在开发的TTAK-385制剂,可以口服,目前已经进入临床二期,预计数年后就可以上市。(小姐姐们的福音)3.png

常见的GnRH受体拮抗剂,这些药剂结构复杂,价格昂贵且大多

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这就是TAK-385

TAK-385主要是抑制LH的分泌以达到阻止睾酮分泌的目的。

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使用各种支链进行修饰的TAK-385,和它的合成方法。TAK-385合成比较简单,上市之后价格应该不会十分昂贵。

还有一类就是非甾体的直接拮抗雄激素受体的比卡鲁胺类制剂,比卡鲁胺主要是用来治疗前列腺肿瘤,用于TS治疗的病例还很少。

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比卡鲁胺结构,商品名康士得(CASODEX)

比卡鲁胺作用机理和螺内酯相似直接,作用于雄激素受体。

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比卡鲁胺合成也比较简单。


最后咱就为这一次的番外篇做总结吧,抗雄现在的做法是越来越多,从最开始的螺内酯到CPA再到正在开发的TAK-385,总之提供给小姐姐们的选择会越来越多。

以上,by沉迷于夏目友人帐的有希(以后恢复更新军事内容的说)。


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9 条评论
黑白框 · 3年前
有c有c

羽瑶er · 3年前
有c有c赛高。

KSK · 3年前
23333,有希的文章被轉載了

Erastes · 3年前
不亏是大佬

蝶变 · 3年前
有点复杂哦

torture · 2年前
看不懂

Nishikino Maki · 2年前
长姿势

· 2年前
完全看不懂

yiyi · 10个月前
坚持看完,虽然不懂,但还是点个赞!

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